新一期《自然》雜志刊登了一項里程碑式研究：美國斯坦福大學醫學院團隊利用非基因匹配的健康前體細胞，替換掉罹患桑德霍夫病小鼠超過半數的病變小膠質細胞，使實驗鼠壽命從135天延長至250天，運動功能與探索行為幾乎恢復至正常水平。這也是首次為泰薩克斯病和桑德霍夫病等目前無藥可治的致命性腦病提供了“即用型”細胞療法藍圖。
泰薩克斯病和桑德霍夫病同屬溶酶體貯積癥。患兒因缺乏關鍵酶，神經“清道夫”小膠質細胞及鄰近神經元內代謝垃圾堆積，出生后數月即出現快速退化，通常在兩歲前夭折。過去嘗試的造血干細胞移植需全身化療清髓，且健康細胞難以穿越血腦屏障，成功率不足三成，并伴隨排異或移植物抗宿主反應。
團隊此次采用“腦區專屬移植”策略：先以低劑量放射線照射并輔以藥物暫時清除小鼠腦內原有小膠質細胞，隨后直接向腦室注射來自非匹配供體的微膠質前體細胞，再給予兩種已獲批的免疫調節藥物阻斷外周免疫攻擊。結果顯示，新細胞在8個月后仍占腦內小膠質細胞總數的85%以上，且未擴散至身體其他部位。
行為學測試同樣令人振奮：未經治療的病鼠于135天全部死亡，而接受移植的5只小鼠在實驗結束時仍存活;它們不僅敢于進入開放場地中央，后肢握力也顯著優于對照組。組織學分析發現，供體小膠質細胞分泌的溶酶體酶被鄰近神經元攝取，提示“細胞外購”機制可能是療效關鍵。
該成果同時解決了三大難題：無需全身毒性預處理、無需基因編輯即可補充缺失酶、避免排異反應。方案所用放射劑量、微膠質清除劑及免疫抑制劑均已用于其他疾病，具備快速進入臨床的潛力。同時，該療法不依賴患者自身細胞，未來有望像輸血一樣成為“貨架產品”，大幅降低成本與等待時間。
團隊指出，阿爾茨海默病、帕金森病等常見神經退行性疾病同樣伴隨小膠質功能障礙，這或許是溶酶體病的“慢速版本”。如果后續人體試驗成功，受益者遠不止罕見病患兒，而是數百萬神經退行性疾病患者。下一步，團隊計劃在更接近人類的大型動物模型中驗證這種療法的安全性，并與美國食品和藥物管理局討論設計早期臨床試驗。
【總編輯圈點】
細胞療法試圖通過移植健康細胞替代受損神經元，或激活內源性修復機制，為治療溶酶體貯積癥以及神經退行性疾病帶來新的希望。以后者為例，阿爾茨海默病、漸凍癥等神經退行性疾病，目前依然急需更加有效的藥物和療法。最新研究采用“腦區專屬移植”策略，既無需全身毒性預處理，又避免排異反應，提供了以細胞療法治療此類疾病的新思路。未來，結合基因編輯和靶向遞送等前沿技術，細胞療法有望在相關醫學領域發揮更大潛力。
（責任編輯：華康）
