癌癥是現代社會揮之不去的陰影。
與健康細胞相比，癌細胞行為的改變是由蛋白質過度表達引起的。這些蛋白質具有促進細胞增殖、存活和遷移等功能，其中一些蛋白質很容易被靶向和抑制，而另一些蛋白質則不易被小分子或抗體接近，因此被認為是“不可成藥”。
現在，這一困境正在被一種革命性技術打破�？茖W家將希望寄托于靶向蛋白降解技術，這種技術能夠攻克傳統藥物無法觸及的“不可成藥”靶點，并對抗由這些蛋白質過度表達引起的癌癥，或將為癌癥治療帶來全新可能。
破解“不可成藥”蛋白難題
蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)是一種新興的靶向降解蛋白質的治療策略。
在醫學界，已經發現大概有3000種蛋白質和癌癥及其他疾病脫不了干系。FDA批準的藥物，僅能對付其中不到700種，其余大部分蛋白質被認為“不可成藥”。因為傳統藥物很難找到合適的“抓手”，即結合位點來阻斷其活性。
相比之下，PROTAC只需短暫地“抓住”這類蛋白質，并將其送到人體細胞內天然存在的“垃圾回收站”進行降解，剩下的工作就由細胞自身的機制來完成。完成后，PROTAC又開始尋找下一個目標。這種“抓捕—釋放”機制效率極高，意味著僅需極小劑量的PROTAC就能產生持久效果。
PROTAC的另一個優勢是“不留余地、斬草除根”。有些蛋白質以多種方式致病，但PROTAC能徹底清除致病蛋白質，從而消除所有可能的致病因素。
三種PROTAC進入Ⅲ期臨床試驗
自2019年開始人體試驗以來，至少有30種PROTAC進入了臨床試驗階段，主要針對癌癥，也包括帕金森病、炎癥性疾病和疼痛。然而，到目前為止，還沒有PROTAC獲得批準。
其中，針對乳腺癌、前列腺癌和白血病的3種PROTAC已進入Ⅲ期臨床試驗，這是上市前的最后一步。大多數PROTAC針對的是已批準藥物作用的蛋白質。
首個進入Ⅲ期臨床試驗的PROTAC是Arvinas和輝瑞公司聯合開發的vepdegestrant，它能降解大多數乳腺癌生長所依賴的雌激素受體。今年3月初，Arvinas及輝瑞報告稱，在帶有一種乳腺癌相關突變的試驗參與者中，這種降解劑比標準的抗雌激素藥物更能延長患者的無病生存期。
與此同時，還有另外兩種PROTAC也進入了Ⅲ期臨床試驗。一種能降解驅動大多數轉移性前列腺癌的雄激素受體;另一種則能降解慢性淋巴細胞白血病所需的BTK酶。針對這些靶點的藥物雖已存在，但晚期癌癥最終會對它們產生耐藥性。
盡管PROTAC前景廣闊，但它們也有局限性。它們難以附著在嵌入細胞膜的蛋白質上，也無法降解細胞外的蛋白質。此外，消除整個蛋白質還存在未知風險，并且人們也擔心會意外降解其他蛋白質。針對滑膜肉瘤患者體內BRD9蛋白開發的兩種首批針對“不可成藥”蛋白的PROTAC已被擱置：第一種因心臟毒性而暫停了試驗，第二種則因為藥物效果不夠顯著。
英國《自然》雜志報道稱，首個PROTAC的批準將是一個重要里程碑，但它很可能是針對一種已有其他藥物靶向的癌癥相關蛋白質，而針對以前從未被藥物靶向過的蛋白質才是“真正的突破時刻”。
分子膠是下一個“潛力股”
除了PROTAC外，各路科研團隊還在緊鑼密鼓地開發一種名為分子膠的新型蛋白質降解劑。與PROTAC一樣，分子膠“盯上”細胞里的泛素連接酶，來給蛋白質做個“大掃除”。但是，分子膠可不玩PROTAC那套“手拉手”的游戲。它不是將連接酶和蛋白質連接在一起，而是只附著在連接酶上，改變酶的表面，從而把蛋白質“忽悠”過來對其進行降解。
最暢銷的抗癌藥物之一、用于治療多發性骨髓瘤的來那度胺就是一種分子膠，雖然它當初并非為這一使命而生。
分子膠降解劑的一大優勢是，它不需要與想要降解的靶點結合，就能完成降解任務。它們可能比PROTAC更小、化學結構更簡單，但難以尋找。
曾任全球生物科技巨頭安進公司研究主管的德沙伊斯預計，包括PROTAC和分子膠在內的蛋白質降解劑，將取得大規模成功。不過他認為，完善任何藥物技術都需要時間，即使在第一種藥物上市后也是如此。這需要整個行業大約十年的共同努力才能實現。就當前而言，PROTAC仍處于這一軌跡的早期階段。
（責任編輯：華康）
